CERVCO (2005-2015)

Posted in Saison 2015-2016

CERVCO 2005-2015, maladies neurovasculaires rares : aujourd'hui et demain

Introduction

Dans le cadre du plan National Maladies Rares, la labellisation des centres de référence a constitué une étape cruciale pour la prise en charge et la recherche autour des maladies rares. Le CERVCO qui réunit à Lariboisière les services de Neurologie, d'Ophtalmologie, de Génétique Neurovasculaire, de Neuroradiologie, de Neurochirurgie, d'Anatomopathologie, ainsi que le Centre d'Urgence Céphalées a été labellisé il y a exactement 10 ans. Depuis la labellisation du CERVCO, les connaissances des mécanismes des microangiopathies cérébrales héréditaires et des malformations vasculaires cérébrales et rétiniennes ont considérablement évolué et de nouveaux espoirs sont apparus au plan thérapeutique. C'est à l’occasion de cet anniversaire, qu'un colloque scientifique réunissant l’ensemble des équipes cliniques et de recherche associées au CERVCO, sera organisé les 24 et 25 Septembre 2015.

Le colloque fera le point des dix années écoulées. Il se déroulera autour des six sessions suivantes :

  • Microangiopathies cérébrales héréditaires (CADASIL et maladies apparentées, angiopathies amyloïdes cérébrales)
  • Cavernomes cérébraux héréditaires et sporadiques
  • Maladie et syndromes de Moya-Moya
  • Maladies vasculaires rares de la rétine
  • Thromboses veineuses cérébrales
  • Questions éthiques posées par les maladies génétiques rares
Partenaires Sorbonne Paris Cité

Programme

Jeudi 24 septembre 2015

 Accueil et inscription des participants

 Ouverture du colloque par Hugues Chabriat

SESSION 1

Microangiopathies cérébrales héréditaires

Modérateurs : Marie-Germaine Bousser et Serge Timsit

Discussion

SESSION 2

Microangiopathies cérébrales héréditaires

Modérateur : Odile Boespflug

Discussion

SESSION 3

Maladies vasculaires rares de la rétine

Modérateur : Alain Gaudric

Discussion

SESSION 4

Maladie et syndromes de Moya-Moya

Modérateurs : Vincent Larrue et Philippe Niclot

Discussion

SPECIAL LECTURE

Modérateur : Elisabeth Tournier-Lasserve

 


Vendredi 25 septembre

 

SESSION 5

Cavernomes cérébraux héréditaires et sporadiques

Modérateur : Charlotte Cordonnier 

Discussion

10h30 - Pause café

SESSION 6

Thromboses veineuses cérébrales

Modérateurs : Sonia Alamowitch et Laurent Derex

Discussion

SESSION 7

Nouvelles questions éthiques posées par les maladies génétiques rares

Modérateurs : Marie-Germaine Bousser et Elisabeth Tournier-Lasserve

par le Professeur Dominique Stoppa-Lyonnet

  • Table ronde
    • Peut-on inclure dans un essai thérapeutique un sujet porteur d’une anomalie moléculaire 20 ans avant l’apparition éventuelle de symptômes ?
    • Présence à l’état homozygote d’une anomalie moléculaire au cours d’une maladie autosomique dominante : comment annoncer le diagnostic ?
    • Diagnostic génétique fortuit induit par les nouvelles techniques de séquençage moléculaire à haut-débit

 


Résumés de communication

Ouverture du colloque par Hugues Chabriat


CADASIL : du gène à la thérapeutique, par Anne Joutel

Currently, there are no therapies available to prevent or slow the pathogenesis of CADASIL. The vast majority of mutations lead to the gain or loss of a cysteine residue in the extracellular domain of Notch3 (notch3ECD) that stereotypically lead to the extracellular deposition of Notch3ECD on the vessels. Regardless of whether these cysteine mutations impair receptor activity, they alter Notch3ECD itself in a way that promotes its multimerization and accumulation at the plasma membrane of vascular smooth muscle cells and pericytes and in GOM. In all mouse models expressing a mutant NOTCH3 with a cysteine mutation that have been analyzed to date, vascular Notch3ECD or GOM deposits have emerged as the earliest pathological feature. Recently, we showed that excess levels or multimerization of mutant Notch3ECD facilitate interactions with key components of the vascular extracellular matrix, including TIMP3 and Vitronectin, and promote their accumulation and sequestration in Notch3ECD-containing deposits on brain vessels of patients and mice with CADASIL. Using genetic-interaction approaches in TgNotch3R169C mice, a well-established preclinical mouse model of CADASIL, we found evidence that excess levels of TIMP3 and Vitronectin contribute to cerebrovascular dysfunction and white matter lesions, and that Notch3ECD deposition is at the top of the pathogenic cascade. Importantly, pharmacological targeting of Notch3ECD can alleviate some of the disease manifestations in this mouse model. In summary, our work supports the concept of a Notch3ECD cascade hypothesis in CADASIL and provides proof-of-concept that Notch3ECD can be therapeutically targeted in CADASIL.

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CADASIL : marqueurs cliniques et IRM pour un essai thérapeutique, par Hugues Chabriat

Les prédicteurs de l'aggravation clinique dans CADASIL demeurent indéterminés. Nous avons analysé différents paramètres démographiques, cliniques ou d’imagerie qui pourraient permettre de mieux prédire l’évolution clinique des patients atteints de cette affection sur une période de 3 années. Deux cent quatre-vingt patients (âge moyen = 50,6 ± 11,4 années) ont été examinés à l'inclusion et suivis 36 mois. Les événements cliniques incidents ont été enregistrés et différents scores cliniques obtenus : Mini Mental State Examination, Mattis Dementia Rating Scale, échelle de Rankin modifiée et index de Barthel. Le nombre de lacunes, de microbleeds, le volume des hypersignaux de la substance blanche et la fraction du parenchyme cérébral (BPF) ont été évalués en IRM. Les données ont été analysées par analyse de covariance, régression logistique à variables multiples et à l’aide de modèles de Cox. La survenue d’AVC a été observée chez 55 (19,8%) patients au cours des 3 années. Une incapacité modérée ou grave s’est développée chez 19 des 210 (9%) individus sans handicap, une démence est apparue dans 49 cas sur 231 (20%) et 4,8% des patients sont décédés. Le tabagisme actif, la sévérité clinique, le nombre de lacunes et le volume cérébral mesurés à l’état basal apparaissent les principaux prédicteurs de l’aggravation clinique au cours de la maladie. Ces données pourraient être importantes pour construire un essai thérapeutique.

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Leucoencéphalopathies vasculaires autosomiques dominantes liées à HTRA1, Dominique Hervé

Les maladies des petites artères cérébrales représentent un groupe hétérogène d’affections prédisposant au risque d’accidents vasculaires cérébraux et de déclin cognitif. L’artériolopathie cérébrale liée à l’âge et l’hypertension artérielle représente la cause la plus fréquente. Plusieurs formes monogéniques ont également été reportées. Il s’agit de leucoencéphalopathies vasculaires (LEV) autosomiques dominantes (CADASIL, COL4A1, COL4A2, APP, TREX) et récessive (CARASIL). La majorité des formes héréditaires de LEV reste cependant non étiquetée. Nous rapportons ici une nouvelle forme de LEV autosomique dominante en décrivant le phénotype clinique et IRM et en identifiant le gène responsable. Une étude de liaison génétique et un séquençage de l’exome entier ont été réalisés au sein d’une  famille princeps (F1) afin d’identifier des gênes candidats. Dans une seconde étape, un séquençage des gènes candidats identifiés a été conduit chez 201 probands atteints d’une LEV héréditaire de cause inconnue. Cette stratégie a abouti à l’identification d’un variant hétérozygote présumé pathogène au niveau du gène HTRA1 chez tous les membres atteints de F1. Parmi les 201 probands atteints d’une LEV héréditaire de cause inconnue, 10 individus supplémentaires (4.97%) étaient porteurs d’un variant hétérozygote présumé pathogène sur HTRA1. Une recherche de variants HTRA1 a également été réalisée sur 2 groupes contrôles : 4300 contrôles européens/américains (EVS) et 379 contrôles européens (1000 genome project). La fréquence des variants HTRA1 s’est avérée très significativement inférieure parmi les groupes contrôles (EVS : p= 0.0000042 ; 1000 genome project : p=0.000021). L’étude fonctionnelle de l’activité protéolytique in vitro des mutants HTRA1 chez les probands atteints a montré une perte de fonction. Les caractéristiques cliniques de l’affection diffèrent de CARASIL par un âge de début plus tardif et l’absence de signes extraneurologiques (absence d’alopécie ou d’atteinte vertébrale précoce). Le phénotype est proche de celui des artériolopathies liées à l’âge et l’hypertension artérielle à l’exception de son caractère héréditaire. Un séquençage de HTRA1 apparait indiqué en cas de LEV héréditaire de cause inconnue.

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Diagnostic différentiel des leucoencéphalopathies de l’adulte, par Pierre Labauge

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Angiopathies amyloïdes cérébrales : AAC héréditaires (APP et autres) par Gaël Nicolas

L’angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) est définie par la présence de dépôts amyloïdes dans la paroi des vaisseaux corticaux et leptoméningés. Elle entraîne des conséquences hémorragiques cérébrales, à type de micro et/ou de macrohémorragies lobaires. Le peptide amyloïde le plus fréquemment impliqué dans ces dépôts est le peptide Aβ, à la fois dans de rares formes héréditaires, mais également dans la forme commune du sujet âgé. Ce peptide, lorsqu’il se dépose dans le parenchyme cérébral des patients, est un élément clé conduisant à une Maladie d’Alzheimer (MA), ce qui explique l’association fréquente entre MA et AAC à peptide Aβ. Les principales causes génétiques d’AAC à Aβ héréditaires sont une mutation dans le gène codant pour la protéine précurseur du peptide amyloïde, APP, ou une duplication emportant ce gène et étant responsable d’une augmentation d’expression d’APP, conduisant in fine à la surproduction de peptide Aβ. Nous avons récemment montré que des variations génétiques rares dans la région 3’ non traduite du gène APP peuvent également être responsables d’une surexpression du gène APP à l’origine d’une AAC. En parallèle, d’autres peptides peuvent se déposer dans la paroi des vaisseaux corticaux et leptoméningés et être responsable d’AAC de manière beaucoup plus rare.

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Aspects en angio OCT des télangiectasies maculaire de type 2 par Alain Gaudric

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Traitement par photocoagulation laser des hémangiomes capillaires rétiniens de la maladie de Von Hippel Lindau par Valérie Krivosic

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Place des anti-VEGF dans la maladie de la Coats chez l’enfant par Georges Caputo

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Prédicteurs cliniques et radiologiques des complications cérébrovasculaires au cours de l’angiopathie de moyamoya, par Dominique Hervé

Contexte scientifique : L’expression clinique de l’angiopathie de moyamoya (AM) chez l’adulte est très variable. Elle peut être lente avec peu ou pas d’évènement clinique ou plus sévère et émaillée d’infarctus cérébraux et/ou d’hémorragies cérébrales rapprochés, conditionnant le pronostic. Les facteurs prédictifs d’un mauvais pronostic sont mal connus chez les patients non opérés. L’objectif de cette étude est d’identifier les prédicteurs cliniques et radiologiques d’aggravation de l’AM dans sa forme adulte.

Méthodes: Les patients ont été sélectionnés au sein de la cohorte moyamoya-lariboisière suivant les critères ci-après : sujets adultes, maladie ou syndrome de moyamoya, suivi > 1 an, absence de revascularisation chirurgicale (planifiée ou déjà réalisée). Les paramètres démographiques, cliniques et radiologiques recueillis au moment de l’inclusion ont été testés comme prédicteurs potentiels d’une aggravation durant le suivi. Le critère d’évaluation utilisé était défini par la survenue d’un AVC ou l’apparition d’une lésion ischémique ou hémorragique en IRM. Les analyses statistiques ont été réalisées sur l’ensemble des patients sélectionnés ainsi que dans le sous-groupe de patients ayant une maladie de moyamoya bilatérale et un antécédent d’AVC.

Résultats: 53 patients non opérés ont été sélectionnés parmi les 73 patients de la cohorte. La durée moyenne de suivi était de 3.7 ± 2.8 ans. La survenue d’un AVC ou l’apparition d’une lésion ischémique ou hémorragique en IRM a été observée chez 10 patients (19). En analyse univariée, l’hypercholestérolémie (p=0.02) et le délai écoulé depuis le dernier AVC (p=0.05) étaient significativement associés à la survenue d’un AVC ou d’une lésion vasculaire en IRM. Dans le sous-groupe de patients ayant une maladie de moyamoya bilatérale et un antécédent d’AVC (n=26), l’hypercholestérolémie (p=0.02), l’hypertension artérielle (p=0.05) et l’existence d’une diminution de la réserve vasculaire cérébrale (p=0.04) étaient associés à la survenue de complications cérébrovasculaires. Les analyses multivariées n’ont pas confirmé ces résultats, possiblement en raison de la faible taille de l’échantillon limitant la puissance statistique.

Conclusion: Ces résultats préliminaires suggèrent que les facteurs de risque vasculaires et le délai écoulé depuis le dernier évènement vasculaire cérébral prédisent la survenue d’AVC ou de nouvelles lésions cérébrovasculaires au cours de l’AM. Chez les patients ayant une maladie de moyamoya bilatérale et un antécédent d’AVC, l’altération de la réserve vasculaire semble également être un prédicteur d’aggravation de la maladie. L’extension du recrutement et l’acquisition de données supplémentaires sont nécessaires pour évaluer si ces prédicteurs doivent être considérés pour la prise en charge des patients atteints d’AM.

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Moya-Moya : Démembrement moléculaire, par Elisabeth Tournier-Lasserve

N.C

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Moya-Moya : Revascularisation chirurgicale indirecte, par Damien Bresson

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Moya-Moya : Revascularisation chirurgicale directe par Laurent Thines

Dans les formes symptomatiques de Moyamoya, qui comportent en imagerie multimodale des altérations de perfusion ou de la réserve cérébro-vasculaire, le risque de récidive ischémique ou hémorragique est élevé (10-13% / an et 2-7% / an respectivement). L’objectif d’une revascularisation cérébrale directe dans ce contexte est d’améliorer immédiatement la perfusion cérébrale (formes ischémiques) et/ou de réduire la sollicitation des néovaisseaux lenticulo-striés (formes hémorragiques). Elle est basée sur la réalisation d’une anastomose microchirurgicale entre une artère du cuir chevelu (temporale superficielle ou occipitale) et une artère cérébrale corticale (pontage artériel termino-latéral). Elle est idéalement combinée à une technique indirecte (apposition de tissus vascularisés au contact du cerveau : méninge, muscle, périoste) permettant ainsi d’augmenter directement le débit dans le réseau cérébral mais aussi de favoriser le développement secondaire d’une néovascularisation corticale assurant la durabilité du résultat clinique. Elle est techniquement délicate chez l’enfant en raison du petit calibre des artères. En revanche, chez l’adulte, elle offre un bon taux de survie sans nouvelle ischémie à 5 ans par rapport à une revascularisation indirecte seule (95% contre 85%) et elle permet de réduire le risque hémorragique d’un facteur 2 à 3. En conclusion, un traitement chirurgical doit être discuté rapidement dans les formes symptomatiques (progressives ou récurrentes) de Moyamoya du fait de leur risque évolutif. Les techniques indirectes sont privilégiées chez l’enfant du fait de leur simplicité et de leurs bons résultats cliniques. Les techniques directes et surtout combinées seraient plus efficaces chez l’adulte pour prévenir le risque de récurrence des accidents ischémiques ou hémorragiques dans le temps.

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The pathological modifications of the blood brain barrier in Cerebral Cavernous Malformations, par Elisabetta Dejana

Elisabetta Dejana, Noemi Rudini, Roberto Cuttano, Luca Bravi and Maria Grazia Lampugnani

IFOM, FIRC Institute of Molecular Oncology, Milan Italy and Department of Immunology, Pathology and Genetics, Uppsala University, Sweden

Brain microvasculature constitutes a highly specialized and selective vascular barrier between blood and the central nervous system, called blood brain barrier (BBB). In these vessels endothelial cells present a highly developed system of tight junctions (TJs), absence of fenestration and low pinocytotic activity. Cells of the brain parenchyma, the astrocytes, contribute to the BBB-coverage with their foot processes, which constitute about the eighty percent of the basal aspect of the vessels. Three proteins, CCM1, CCM2 and CCM3, expressed by brain endothelial cells, are emerging as key modulators of the organization and function of the BBB. Indeed, mutations occurring in any of the genes encoding these proteins, leads to Cerebral Cavernous Malformation (CCM), a pathology characterized by brain vascular malformations. The endothelium in the lesions presents very few tight junctions and gaps are observed between endothelial cells. In addition, the vascular basal lamina is disorganized and the astrocytes do not take contact with the endothelial wall. The structural alterations of the BBB observed in CCM lesions are associated with severe clinical manifestations, such as cerebral hemorrhages and stroke. Additional data point to a possible link between inflammatory cytokines and the function of CCM proteins in the regulation of BBB stability. These data open therapeutic opportunities for this so far incurable disease.

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Histoire naturelle et chirurgie des cavernomes du tronc cérébral , par Sébastien Froelich

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Histoire naturelle et aspects neuroradiologiques des cavernomatoses cérébrales , par Christian Denier et Hugues Chabriat

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Mosaïques, par Florence Riant

Les cavernomes cérébraux sont des malformations vasculaires de type capillaire essentiellement localisées dans le système nerveux. La prévalence des cavernomes au sein de la population générale est estimée à 0,5%. Lorsqu’ils sont symptomatiques, les manifestations cliniques sont essentiellement représentées par la survenue d’hémorragies cérébrales (11-32 %), de crises convulsives (38-51 %), généralisées ou partielles, de signes de focalisation (12-45%) et de céphalées. Les formes familiales représentent 15-20 % des formes totales de cavernomes et sont caractérisées par la présence de lésions multiples. Il existe toutefois de nombreux cas avec lésions multiples mais se présentant comme des cas sporadiques, soulevant la question de leur origine génétique. Les formes génétiques sont liées à la présence de mutations perte de fonction dans l’un des 3 gènes CCM, CCM1 / KRIT1, CCM2 / MGC4607 et CCM3 / PDCD10. Nous avons montré dans une très grande série de patients d’origine Française que la proportion de mutations ponctuelles est voisine de 80% et celle de grands réarrangements, essentiellement des délétions, proche de 20%. Le diagnostic moléculaire de cavernomatose familiale permet de confirmer le diagnostic clinique et de proposer un conseil génétique aux familles. Le séquençage Sanger portant sur les exons codants combiné à la recherche de grands réarrangements par QMPSF permet de détecter une mutation de l’un des 3 gènes CCM dans 97% des formes familiales et dans 2/3 seulement des cas sporadiques avec lésions multiples.

La différence entre les taux de mutations dans les cas familiaux et des cas sporadiques avec lésions multiples pourrait s’expliquer par la survenue de néomutations en mosaïque dans les cas sporadiques. Les mosaïques sont des néomutations apparue lors du développement embryonnaire, et selon le stade embryonnaire d’apparition, elles peuvent être ou non présentes dans le sang périphérique. Cette hypothèse a été étayée par l’identification par QMPSF de 2 mutations en mosaïque de type grande délétion chez 2 patients (mosaïques à environ 15%). Cependant, le séquençage de type Sanger (technique actuellement utilisée pour le criblage des gènes CCM) a une sensibilité limitée pour la détection de mutations ponctuelles présentes en faible proportion (>10-15%). D’autre part, le criblage effectué chez les patients ne porte que sur les exons des gènes CCM et ne permet pas de détecter les mutations introniques profondes responsables d’anomalies d’épissage de l’ARN messager. Ces mutations pourraient avoir un effet partiel sur l’épissage et entrainer une pénétrance clinique moins forte, ce qui se traduirait par une présentation « apparemment » sporadique. Il pourrait aussi expliquer les formes familiales où aucune mutation n’a été identifiée.

Nous avons choisi d’utiliser les nouvelles techniques de séquençage haut débit (NGS) pour tester ces hypothèses. Un premier criblage des exons codants des gènes CCM a été effectué chez 9 patients (profondeur de lecture 5000X). Ce type de criblage permet de détecter une mutation en mosaïque à 1%. D’autre part, un séquençage des introns a été entrepris pour la recherche de mutation intronique profonde chez 4 patients. Contre toute attente, aucune mutation n’a été trouvée chez les patients analysés. L’analyse des données de séquençage des introns est en cours.

Au total, nous avons trouvé des mutations en mosaïque à environ 15% de type grande délétion chez 2 patients. Bien que le nombre de patients analysés par NGS soit faible, la recherche de mosaïque s’est révélée négative, soulevant d’autres hypothèses pour expliquer ces cas.

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Actualités sur les thromboses veineuses cérébrales, par Isabelle Crassard

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Hémostase et thromboses veineuses cérébrales , par Aude Triquenot

La thrombose veineuse cérébrale (TVC) est une maladie vasculaire rare avec une incidence annuelle estimée d'environ 5 cas par million d'habitants. Elle représente 0.5 à 1% de l'ensemble des AVC. Elle peut survenir à tout âge chez les deux sexes. On observe cependant une prépondérance féminine (3 femmes pour 1 homme) principalement en relation avec la prise de contraception orale, la grossesse, le post partum et les traitement hormonaux substitutifs. La TVC est typiquement d'origine multifactorielle associant des circonstances liées au sexe à d'autres facteurs de risque ou causes locales telles que des infections loco régionales, des tumeurs cérébrales, une hypotension du LCR etc…

Les facteurs de risque les plus fréquents sont les thombophilies congénitales ou acquises. Ces thrombophilies sont retrouvées chez 30 à 40% des patients atteints de TVC. Les plus classiques sont les déficits en anti thrombine, protéine S et Protéine C. La mutation Leiden du facteur V et la mutation G20210A du facteur II sont les mutations les plus fréquemment retrouvées dans cette pathologie avec des odds ratios respectivement à 3.38 et 9,27.

Plus récemment, la mutation V617F du gène Jak 2 décrite dans les syndromes myéloprolifératifs a été retrouvée lors de TVC. Le rôle d'autres anomalies de la coagulation reste à définir tels que le rôle de la mutation du gène de la calréticuline sur l'exon 9, le rôle de l'haplotype CG situé dans le promoteur du gène de la protéine C. Malgré des bilans exhaustifs, 15 à 20% des TVC restent sans cause ou facteur de risque retrouvé. Des études ultérieures permettront vraisemblablement d'identifier des causes supplémentaires de TVC en particulier par une meilleure compréhension de l'influence sur le système de coagulation des facteurs environnementaux et des aspects héréditaires, comme par exemple le polymorphisme génétique.

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Nouvelles questions éthiques posées par les maladies génétiques rares, par Dominique Stoppa-Lyonnet

Ces trente dernières années ont vu un développement extraordinaire de la compréhension des maladies génétiques rares, maladies génétiques pour lesquelles on n’avait le plus souvent aucune idée des mécanismes physiopathologiques sous-jacents et par là des possibles gènes impliqués. La réunion de patients et de leur famille soigneusement sélectionnés car présentant les mêmes caractéristiques d’une maladie donnée et les études de coségrégation de cette maladie avec une batterie de marqueurs répartis sur l’ensemble de notre carte génétique ont permis de localiser et secondairement d’identifier le ou les gènes responsables. Plus de 1000 maladies ont été ainsi « comprises » par clonage positionnel. L’histoire de la maladie de CADASIL est exemplaire de cette démarche. L’acronyme CADASIL est une définition opérationnelle de la maladie, acronyme qui a permis de réunir des familles présentant les mêmes symptômes, de limiter ainsi l’hétérogénéité génétique et d’augmenter la puissance de l’étude. La réunion de ces familles a conduit à l’identification de NOTCH3 par l’équipe fondatrice du CERVCO.

Il y a plus de 10 ans, le séquençage du génome humain a été une avancée majeure car donnant un catalogue précis, avant tout des régions codantes, mais permettant aussi l’exploration des régions non codantes. L’arrivée du séquençage très haut débit en 2010 a donné un nouveau coup de fouet aux études génétiques, car il permet d’identifier des gènes très rarement impliqués dans une maladie donnée pour laquelle les études de coségrégation manquent de puissance et car il permet aussi de commencer à appréhender les facteurs génétiques modificateurs d’expressivité et de pénétrance qui font que bien peu de maladies pourtant monogéniques ont une présentation simple. La diminution des coûts de séquençage et par là la facilité d’accès à notre génome en nous soumettant à la tentation de séquencer à tout va, de générer des séquences pas toujours interprétables (confusion entre données et informations), et dont on ne sait pas toujours quoi faire, en ouvrant la boite de Pandore génère de nouvelles interrogations déontologiques et de nouveaux problèmes éthiques.

La facilité d’accès à notre génome change aussi la donne à d’autres égards : auparavant les études de recherche, les tests génétiques allaient d’un phénotype à un génotype, actuellement le chemin est inverse et va d’un génotype à un phénotype, ou plus précisément à la prédiction d’un phénotype. La maladie, les symptômes présentés par un patient guidaient la recherche et autorisaient des tests présymptomatiques ou prédictifs chez les apparentés, sous réserve que le résultat positif permettait de prendre des mesures diminuant l’impact de la maladie annoncée et/ou lorsque la personne à risque souhaitait savoir s’il était ou non prédisposée. Actuellement, le séquençage de gènes dont les altérations sont associées à une maladie donnée ont lieu tous azimuts et en dehors du contexte de cette maladie, que ce soit dans le cadre de recherches reposant sur le séquençage de l’exome, voire du génome entier, ou dans le cadre de tests non acceptés aujourd’hui en France mais qui pourraient l’être à terme : tests préconceptionnels, séquençage du fœtus à partir du plasma de la femme enceinte (diagnostic prénatal non invasif). Quels sont les risques d’erreurs de prédiction ? Quels retentissements psychologiques de telles annonces en particulier chez des personnes non ou mal informées ?

Les trois questions posées à cette table ronde illustrent les difficultés liées à la connaissance a priori d’un génotype.

(1) Comment annoncer à un père, une mère, atteint d’une maladie dominante que, parce qu’il est de façon exceptionnelle porteur d’une mutation biallélique du gène de la maladie, chacun de ses enfants déjà né ou à naître est ou sera également porteur ? Comment réintroduire un peu d’espérance entre ce génotype imposé et la maladie annoncée ? La variabilité de l’expressivité et de la pénétrance de la maladie ne permettrait-elle pas à l’espérance de s’y glisser ? Le pire n’est jamais certain !

(2) Que faire d’altérations (mutations géniques, délétion génomique de grande taille) associées à une maladie donnée non recherchée lors de l’exploration du génome réalisée par exemple dans un cadre de recherche ? Sous réserve de la valeur prédictive de l’altération identifiée et de l’existence de mesures de prévention ou de soin il apparaitrait déontologique, voire même une obligation légale, de revenir vers la personne ayant participé à la recherche ? N’est-ce pas l’esprit de la loi sur l’information de la parentèle introduite dans la loi de bioéthique de 2004 puis revue dans celle de 2011 ? Elle stipule dans l’article L. 1131-1-2 « Préalablement à la réalisation d’un examen des caractéristiques génétiques d’une personne, le médecin prescripteur informe celle-ci des risques qu’un silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concernés si une anomalie génétique grave dont les conséquences sont susceptibles de mesures de prévention, y compris de conseil génétique, ou de soins était diagnostiquée. ». Il ne s’agirait pas d’asséner sans conscience des informations qui pourraient avoir un retentissement psychosociale délétère. L’anticipation des résultats possibles de la recherche, l’information du patient et le recueil de son souhait ou non de connaître ces éventuels résultats sont des éléments qui deviennent essentiels dans la conduite de la recherche. Il est intéressant de noter que la notion de données incidentes tend à être remplacée par celle de données secondaires, c’est-à-dire secondairement et « volontairement »recherchées. L’American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG a proposé lors du séquençage de l’exome ou du génome l’analyse systématique d’un certain nombre de gènes de maladies mendéliennes dont les mutations sont associées essentiellement à une augmentation des risques de cancers ou de maladies cardiovasculaires, situations pour lesquels des mesures de prévention peuvent être mises en œuvre.

(3) Peut-on inclure dans un essai thérapeutique un sujet porteur d’une anomalie moléculaire 20 ans avant l’apparition éventuelle de symptômes ? Et son corollaire, peut-on réaliser un test génétique en vue de la seule participation à un essai thérapeutique ? Voilà encore d’autres questions bien difficiles mais dont les éléments de discussion peuvent être les suivants :

  • Des tests génétiques chez des adultes peuvent être réalisés même en absence de la disponibilité de mesure de prise en charge. C’est en particulier le cas des maladies neurodégénératives. Ces tests sont alors réalisés à la demande des personnes à risque et avec un accompagnement très codifié. L’archétype en est la maladie de Huntington. Le principe à respecter serait le libre choix du test. La perspective d’un essai clinique pourrait être néanmoins un élément de décision de la part de la personne à risque. L’accompagnement des personnes qui s’avérerait prédisposées resterait essentiel avec pour préoccupation centrale de ne pas transformer en malade une personne qui ne l’est pas.
  • Faire en sorte que le choix des patients participant à l’étude permette une plus grande puissance de l’étude et par là de diminuer le nombre requis de patients et de limiter la durée de l’étude. Il s’agirait donc d’identifier les patients pour lesquelles la pénétrance de la maladie et sa sévérité serait la plus élevée.
  • Identifier des marqueurs d’évolution de la maladie qui soient prédictifs de signes cliniques de la maladie. Il s’agirait a priori de marqueurs biologiques et d’imagerie. L’utilisation de ces marqueurs diminuerait alors la durée de l’essai.
  • Utiliser des molécules candidates dont la tolérance et les effets secondaires sont connues et faibles. Néanmoins, ce critère de choix est secondaire par rapport à celui qui fonde l’hypothèse physiopathologique d’efficacité de la molécule.
  • Limiter la durée de l’essai et les effets moindres sont aussi des facteurs de compliance au suivi de l’essai par les participants et donc de contribution à sa puissance.

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Biographies

Marie-Germaine BousserMarie-Germaine Bousser

Est actuellement attachée dans le Service de Neurologie de l’Hôpital Lariboisière à Paris et Professeur émérite de Neurologie à l’Université Paris-Diderot

Elle a consacré l’essentiel de ses travaux de recherche et de son activité clinique à la pathologie vasculaire cérébrale et aux céphalées.

Elle a notamment :

  • montré l’efficacité de l’aspirine dans la prévention secondaire des infarctus cérébraux
  • identifié une nouvelle maladie génétique autosomique dominante des petites artères cérébrales (CADASIL) responsable de migraine avec aura, d’infarctus cérébraux et de démence
  • contribué à une meilleure connaissance d’autres affections vasculaires cérébrales dont elle est une référence internationale, notamment les thromboses veineuses cérébrales, le syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible et les dissections artérielles cervicales
  • contribué à une meilleure connaissance de la génétique et des traitements de la migraine.

Elle a publié plus de 500 articles originaux et écrit plusieurs livres, principalement sur la migraine, les accidents vasculaires cérébraux et l’aspirine.

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Serge TimsitSerge Timsit

Le Professeur Serge Timsit est neurologue. Ancien interne des hôpitaux de l’Ile de France (Cochin-Port Royal) et Chef de Clinique Assistant à la faculté de médecine de la Pitié-Salpêtrière. Il a été formé à New-York en tant que Post-doctoral Fellow au Columbia Presbyterian Hospital. Il est Professeur de Neurologie à l’Université de Bretagne Occidentale, Chef du service de Neurologie et de l’Unité neurovasculaire au CHRU de Brest, il est membre de l’unité Inserm, 1078 Génétique, génomique fonctionnelles et biotechnologies. Il est Vice-Président de la Société Française Neurovasculaire.

Ses travaux de recherche concernent les accidents vasculaires cérébraux et la recherche translationelle. Il a établi un registre populationnel des AVC du Pays de Brest labellisé par l’InVS et l’INSERM, et mène actuellement un PHRC sur AVC des noyaux gris et ressenti des émotions. Ses travaux plus fondamentaux portent sur la neuroprotection au cours de l’ischémie cérébrale.

Il a publié plus d’une cinquantaine d’’articles et est inventeur de plusieurs brevets.

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Anne JoutelAnne Joutel

Anne JOUTEL has been trained in clinical neurology at Paris Hospitals, she received the MD degree from the University of Paris 7, in 1996. She studied Neurogenetics at Faculty of Medicine Necker Enfants Malades and she received the PhD degree from the University of Paris 6, in 1996. In 1998, she was recruited to INSERM as Research officer and then promoted to Senior Research Officer in 2005.

Dr. Joutel’s research focuses on the pathogenesis of Small vessel Disease (SVD) of the brain. She has a longstanding interest in CADASIL, a monogenic form of SVD caused by dominant mutations in the NOTCH3 receptor. She has developed and characterized multiple Notch3-related mouse models, including the first (and only) mouse model recapitulating most of the key features of CADASIL, as well as conditional and inducible mouse models of activation and inactivation of Notch in SMCs.  Dr. Joutel has produced some of the seminal work in this field.

Dr Joutel is the European coordinator of a Transatlantic Network of Excellence entitled “Pathogenesis of Small vessel Disease of the brain” awarded by the Fondation Leducq.

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Hugues ChabriatHugues Chabriat

Le Professeur Hugues Chabriat est coordonnateur du centre de référence pour les maladies vasculaires rares du cerveau et de l'oeil (CERVCO). Ancien interne des hopitaux d’Ile de France (Cohin Port-Royal) et chef de clinique à la faculté de médecine de Saint-Antoine à Paris, il est professeur de neurologie à l’Université Denis Diderot (Paris VII), chef du service de Neurologie à l’Hôpital Lariboisiere et membre de l’IFR 49 (Imagerie neurofonctionnelle).

Ses travaux de recherche concernent plus particulièrement les affections vasculaires rares des petits vaisseaux du cerveau, l’imagerie cérébrale des maladies artériolaires cérébrales et les troubles cognitifs d’origine vasculaire. Il participe avec l’équipe de génétique à l’étude de nouvelles familles de leucoencéphalopathies vasculaire dont l’origine reste à déterminer. Il développe avec d’autres chercheurs les outils d’imagerie pour évaluer, en particulier, l’évolution et les futures thérapeutiques de ces affections.

Il a publié une centaine d’articles ou de chapitres de livre consacrées aux leucoencéphalopathies vasculaires, à l’imagerie cérébrale des maladies des petits vaisseaux du cerveau et à CADASIL.

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Odile BoespflugOdile Boespflug

Doctor Odile Boespflug-Tanguy (MD, PhD), is Professor in Medical Genetic, at Paris-Diderot University, Sorbonne Paris Cité and Chief of the Paediatric Neurology and Metabolic Department, at Robert Debré University Hospital, Assistance Publique des Hopitaux de Paris. She has more than 20-year experience in clinical management and research projects focused on genetic disorders of the white matter or Leukodystrophies. She is head of the French reference centre for leukodystrophies and of the LeukoFrance reference network (which she created). She is a team leader in the field of “leukodystrophies” in INSERM research units since 1996, full time INSERM Researcher Director during 8 years. She is included since 2013 in the PROTECT (Promoting Research Oriented Towards Early CNS Therapies) INSERM-UPD7 1141 unit directed by Pr Pierre Gressens. She acted as coordinator of the European FP7 project LEUKOTREAT (Therapeutic Challenge in Leukodystrophies: translational and ethical research towards clinical trials – 2010-2013). She was awarded with the “Etoiles de l’Europe” trophy by the French State Secretariat for Higher Education and Research, acknowledging the high success of LEUKOTREAT. She published 127 articles in international revues

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Dominique HervéDominique Hervé

Le Dr Dominique HERVE est Praticien Hospitalier temps plein au sein du pôle neuro-sensoriel tête et cou de l’hôpital Lariboisière. Sa mission est pleinement dédiée au développement du CEntre de Référence des maladies Vasculaires rares du Cerveau et de l’Oeil (CERVCO). Ses travaux de recherche concernent plus particulièrement les maladies héréditaires des petites artères cérébrales (CADASIL et maladies apparentées) et la maladie de moya-moya.

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Pierre LabaugePierre Labauge

Le Pr Pierre Labauge est professeur de neurologie à la faculté de médecine de Montpellier et chef du service de neurologie du Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier. Ses travaux de recherche concernent plus particulièrement les cavernomatoses cérébrales et les leucoencéphalopathies de l’adulte. Il a publié de très nombreux articles ainsi que des chapitres de livres dans ces domaines.

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Gaël NicolasGaël Nicolas

Le Dr Gaël Nicolas est assistant hospitalo-universitaire dans le service de génétique du CHU de Rouen. Il exerce également dans l’unité Inserm U1079 (génétique des cancers et des maladies neuropsychiatriques) dirigée par le Pr Frebourg.

Il est neurologue de formation et son activité clinique inclut des consultations de neurogénétique et une activité de diagnostic génétique des formes précoces de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurogénétiques. Il a obtenu une thèse de science (spécialité génétique) en 2015 sous la direction du Dr Dominique Campion. Ses activités de recherche sont centrées sur la génétique de la maladie d’Alzheimer du sujet jeune, sur la génétique de l’angiopathie amyloïde cérébrale et sur la génétique et les corrélations génotype-phénotype des calcifications cérébrales primaires familiales.

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Alain GaudricAlain Gaudric

Le Pr Alain GAUDRIC est ancien chef de service d’Ophtalmologie de l’Hôpital Lariboisière et Professeur d’Ophtalmologie à l’Université Paris 7.

Ses principaux centres d’intérêt sont les maladies de la rétine, notamment les maladies vasculaires rétiniennes et la chirurgie de la rétine.

Avec son équipe, il s’est particulièrement intéressé au traitement de l’Œdème Maculaire Diabétique, de la Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age, des Occlusions Veineuses Rétiniennes et des maladies rares des vaisseaux rétiniens. Il est également connu pour ses travaux sur l’imagerie de la rétine et la chirurgie des maladies de la macula. Il est co-auteur de deux livres sur les maladies et l’imagerie de la rétine, il est auteur ou co-auteur de 150 articles sur les maladies rétiniennes.

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Valérie KrisovicValérie Krisovic

Le Docteur Valérie Krivosic est ophtalmologiste, spécialisée dans les pathologies médicales et chirurgicales de la rétine. Après avoir réalisé un DEA dans l’unité INSERM dirigée par le professeur Tournier-Lasserve à l’université Paris VII, le Docteur Valérie Krivosic a été chef de clinique dans le service d’ophtalmologie dirigé par le professeur Gaudric à l’hôpital Lariboisière à Paris. Depuis 2005, elle partage son activité professionnelle entre un mi-temps hospitalier à l’hôpital Lariboisière, et un mi-temps libéral dans un centre d’imagerie de la rétine (centre ophtalmologique de l’Odéon – Paris 6). Dans le cadre du Centre Maladies Vasculaires Rares du Système Nerveux Central et de la Rétine elle prend en charge plusieurs affections des petits vaisseaux rétiniens telles que les télangiectasies maculaires idiopathiques, la maladie de Coats ou la maladie de Von Hippel Lindau.

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silhouette homme 150Georges Caputo

N.C

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silhouette homme 150Vincent Larrue

N.C

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silhouette homme 150Philippe Niclot

N.C

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Elisabeth Tournier-LasserveElisabeth Tournier-Lasserve

Le Pr Tournier-Lasserve a obtenu son diplôme de docteur en médecine à Paris et s’est ensuite spécialisée en neurologie. Elle a travaillé pendant 3 ans dans le laboratoire de neuro-génétique moléculaire de Bob Lazzarini au « National Institut for Health » à Bethesda (USA). De retour en Europe elle a développé son propre laboratoire de recherche et contribué de façon majeure dans le domaine des maladies neurovasculaires héréditaires. Elle est actuellement professeur en génétique médicale à l’Université Paris 7 Denis Diderot. Elle dirige l’unité INSERM U740 (génétique des maladies vasculaires) de la faculté de médecine de Lariboisière à Paris.

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Damien BressonDamien Bresson

Ancien interne des hôpitaux de Paris en chirurgie, Damien Bresson a ensuite exercé la fonction de Chef de Clinique-Assistant des Hôpitaux dans le service de neurochirurgie de l’hôpital Pitié-Salpêtrière durant 2 ans. En parallèle d’une formation de neurochirurgie générale il s’est particulièrement intéressé à la pathologie vasculaire. Cet intérêt l’a amené à exercer la fonction de Chef de Clinique-Assistant des Hôpitaux dans le service de Neuroradiologie Interventionnelle du Pr J.J. Merland aux cotés, notamment, du Pr E. Houdart et du Dr J.P. Saint-Maurice. Depuis novembre 2007, Damien Bresson est Praticien Hospitalier dans le Service de Neurochirurgie du Pr B. George. Son activité de consultation et de traitement (interventions chirurgicales et/ou endovasculaires) se partage entre les services de neurochirurgie et de neuroradiologie interventionnelle. Ses centres d’intérêt sont tout particulièrement la prise en charge des anévrysmes intracrâniens, des malformations artério-veineuses, de la maladie de moyamoya et des cavernomes.

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Laurent ThinesLaurent Thines

Le Pr Laurent Thines est diplômé de l'Université de Lille et est actuellement responsable hospitalier et universitaire en neurochirurgie au CHRU de Besançon - Université de Franche-Comté. Il a été formé à la neurochirurgie vasculaire à Lille (France), Toronto (Canada) et Utrecht (Pays-Bas), et a un intérêt particulier pour la revascularisation cérébrale (anévrismes géants, occlusion carotidienne, phénomène de Moyamoya). Il est membre de l'European Moyamoya Initiative. Il conduit également des recherches en simulation chirurgicale pour l'entrainement au clippage des anévrismes intracrâniens (chercheur attaché à l'Inria Nord Europe).

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Elisabetta DejanaElisabetta Dejana

Elisabetta Dejana worked as post doc in Canada, at Mc Master University in Hamilton and at Mario Negri Institute in Milan where she directed the Vascular Biology lab. From 1993 to 96 she moved to Grenoble, (France) to direct an INSERM Unit and CEA Laboratory at the Center of Nuclear Energy (CENG). She then returned to Milan to take part in the creation of a new research institute supported by the Italian Foundation for Cancer Research ( IFOM, FIRC Institute of Molecular Oncology). In this Institute she currently directs a research laboratory dedicated to the study of vascular biology both during embryo development or in pathological conditions. She is the author of more of 330 research articles published in international Journals. She is also a member of the Editorial Board of several international scientific Journals and Committees and she won several international prizes for her research career. In addition to her research activity, Elisabetta works as Professor of General Pathology at the University of Uppsala, Sweden.

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Charlotte CordonnierCharlotte Cordonnier

Charlotte Cordonnier is Professor of Neurology at the Lille University (France) with a special interest in stroke medicine. She is a member of Prof. Didier Leys' team and she is now the head of the department of neurology and stroke unit in the Lille University Hospital.

During her training, she did a clinical fellowship with Prof. Jean-Louis Mas in Paris and then did a research fellowship in Amsterdam with Prof. Philip Scheltens and in Edinburgh with Profs. Charles Warlow and Rustam Al-Shahi Salman. Her research interests are intracerebral haemorrhages (including microbleeds) both in the setting of stroke and dementia. She is the director of the Lille Haemorrhagic Stroke research program inside the INSERM team U 1171 directed by Pr Bordet and dedicated to the relationships of stroke & cognition.

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Sébastien FroelichSébastien Froelich

N.C

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Christian DenierChristian Denier

Christian Denier is Professor of Neurology at the Faculty of Paris Sud in University Paris XI, France since 2012. He previously obtained his Master’s degree and PhD in Human Genetics at INSERM and at University Paris VII. He did his residency in Neurology over 4 years in Paris Hospitals ended by a Medical Doctorate in 1999. He is member of French Society of Neurology and Neurovascular societies, and regular Reviewer of multiple international journals of neurology. His main topics for research include strokes, hereditary neurological diseases and rare neurovascular disorders. He has more than 80 publications (PubMed).

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Florence RiantFlorence Riant

Ancien interne des Hôpitaux de Strasbourg et ancien Assistant des Hôpitaux de Paris , Florence Riant est pharmacien-biologiste, spécialisée en génétique moléculaire. Elle est Praticien Hospitalier temps plein depuis 2005 au sein du Pôle « Laboratoires – Imagerie- Pharmacie » de l’Hôpital Lariboisière. Dans le cadre du Centre Maladie Rare, elle prendra en charge le diagnostic moléculaire, en particulier pour les cavernomatoses cérébrales, la migraine hémiplégique familiale ou sporadique, et l’Ataxie Episodique de type 2. Membre de l’équipe INSERM U 740 (Génétique des Maladies Vasculaires), elle poursuit des recherches sur les aspects génétiques de ces pathologies et a publié plusieurs articles sur ce sujet.

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silhouette homme 150Sonia Alamowitch

N.C

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Laurent DerexLaurent Derex

Le Docteur Laurent Derex est neurologue, spécialisé dans les pathologies vasculaires cérébrales, praticien hospitalier dans l’unité neuro-vasculaire de l’hôpital neurologique des Hospices Civils de Lyon. Il a été formé à l’Université Claude Bernard Lyon I et à l’Université de Cincinnati (USA). Ses travaux de recherche concernent en particulier l’imagerie et le traitement des accidents vasculaires cérébraux. Il est auteur ou co-auteur de 130 articles et chapitres de livres dans ces domaines.

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Isabelle CrassardIsabelle Crassard

Après un internat de Neurologie à Paris, Isabelle Crassard a effectué un clinicat à l’hôpital Lariboisière (Services de Neurologie et d’Angiohématologie). Elle est actuellement praticien hospitalier temps plein dans le pôle « Neurosensoriel Tête et Cou » de l’hôpital Lariboisière. Elle s'intéresse en particulier aux troubles de la coagulation à l'origine de certains accidents vasculaires cérébraux et aux maladies veineuses cérébrales. Dans le cadre du Centre Maladies Rares, elle prendra en charge plus particulièrement les patients ayant une thrombose veineuse cérébrale.

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Aude TriquenotAude Triquenot

Neurologue, praticien hospitalier

Unité Neuro Vasculaire

CHU- Hôpitaux de Rouen

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Dominique Stoppa-LyonnetDominique Stoppa-Lyonnet

Dominique Stoppa-Lyonnet est médecin, spécialiste en génétique médicale, professeur de génétique à l’Université Paris Descartes et responsable du Service de Génétique de l’Institut Curie. Elle est membre du Conseil Médicale et Scientifique de l’Agence de la Biomédecine, du Board Oncogénétique de l’Institut National du Cancer. Elle a été membre du Comité Consultatif National d’Ethique de 2005 à 2013. Dominique Stoppa-Lyonnet est spécialisée dans le diagnostic de prédisposition aux cancers et en particulier aux cancers du sein et de l’ovaire. Elle a une activité de génétique clinique et de laboratoire. Ces travaux de recherche porte sur la caractérisation moléculaire et épidémiologique de ces gènes de prédisposition et sur la prise en charge des femmes à haut risque. Elle a eu un rôle important dans l’opposition aux brevets sur les gènes BRCA1 et BRCA2 délivrés par l’Office Européen des brevets.

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