Après la mort du Prince Edmond, le 8 août 1901, et celle, trois ans plus tard, en mai 1904, d’Isabelle Sohège, sa mère, Winnaretta décide de remplacer son hôtel par un nouvel édifice plus spacieux et plus adapté aux réceptions. Elle s’adresse à l’architecte Henri Grandpierre qui a déjà travaillé pour ses amis Forain et Jean de Reszké. Grandpierre s’inspire des bâtiments parisiens érigés dans les années 1770 par Brongniart. 

L’architecture du nouvel hôtel Singer-Polignac allie l’esprit du XVIII^e siècle aux nouveaux concepts de confort du début du XX^e siècle. Il « comprend un rez-de-chaussée élevé sur un soubassement à refends et un étage couronné d’un toit en terrasse bordé d’une balustrade. Les façades principales et latérales sont scandées par des pilastres d’ordre ionique colossal qui encadrent des baies cintrées ornées d’agrafes et d’un sobre décor végétal. L’élégant avant-corps arrondi de la façade principale regarde une terrasse qui domine la rue du Pasteur Marc Boegner

Un grand escalier d’honneur, orné de colonnes, de niches est couronné par un dôme percé d’une ouverture zénithale.

Dans le salon circulaire du premier étage, un plafond en trompe-l’œil et une fresque rappellent l’esprit de Giambattista Tiepolo. Deux médaillons ovales traités en sépia représentent des scènes de triomphe. 

Le salon de musique, inspiré de la Galerie des glaces du château de Versailles, est habillé de miroirs et décoré de piliers, de panneaux et d'entourages en trompe-l'œil qui imitent le marbre noir. Le plafond est peint d'un ciel en trompe-l'œil. Le système de volets intérieurs roulants, nouveau pour l'époque, utilise également des miroirs. La tribune peut accueillir deux ou trois musiciens (comme ce fut le cas pour les Tréteaux de maître Pierre, de Manuel de Falla).

Sur les parties hautes et les voussures, les peintures en noir et or ont été exécutées entre 1910 et 1912 par José Maria Sert. Elles reprennent le style des grisailles faites par Tiepolo dans le haut des fenêtres de la salle des Empereurs, au palais des Princes Évêques de Wurtzburg (réalisées entre 1751 et 1752). Ce sont des huiles sur carton, rehaussées avec de la peinture à la feuille d’or, comme souvent dans l’œuvre de Sert. La frise a pour thème Le cortège d’Apollon, et s'inspire très librement des personnages de la mythologie grecque. À une extrémité du salon, deux grandes compositions verticales représentent des allégories réunissant architecture et paysage du Nord et du Sud. Sur les murs, douze médaillons en bas-relief de stuc doré, surmontés de guirlandes de fleurs et de rubans et soulignés de branches de feuilles de laurier, regroupent des instruments de musique.

Un petit salon orné de charmants panneaux de bois peint du XVIII^e évoquant les loisirs conduit à la salle à manger. Inspirée du salon de la Guerre, à Versailles, cette dernière est entièrement revêtue de marbres polychromes. Partant d'une porte dissimulée dans un panneau de marbre, un corridor traverse le jardin pour relier la salle à manger à l'atelier.

O n voit encore au sous-sol une piscine décorée de mosaïques.